Screening-ul metabolic neonatal
A.Screening-ul nou-născutului
În statul Iowa, toți nou-născuții sunt testați prin Iowa Birth Defects Institute pentru hipotiroidism, fenilcetonurie, galactozemie, boala urinei cu miros de sirop de arțar, hemoglobinopatii și hiperplazie suprarenaliană. În Iowa și numeroase alte state, screening-ul neonatal pentru boli metabolice se practică prin spectrometrie. Întrebări practice privind screening-ul nou-născuților sunt abordate într-un articol publicat în Iowa Scrisoare perinatală în aprilie 2008.
Criteriile pentru screening includ:
-
O patologie destul de frecventă pentru a justifica screening-ul.
-
Să existe un test de screening relativ simplu, exact și ieftin cu o sensibilitate mare și o valoare predictivă negativă mare.
-
Accesibilitatea unui tratament pentru respectiva tulburare și existența unui beneficiu demonstrabil al acestuia înainte de apariția simptomelor sau a diagnosticării clinice.
-
Testul să poată fi realizat prin aplicarea unei picături de sânge pe carduri de screening neonatal (NNS) .
B.Prelevarea probelor
Screening-ul este autorizat de Legea statului Iowa [Code of Iowa, capitol 4:641 (136A)]. Responsabilitatea finală este a medicului curant. Dacă un părinte refuză testarea, trebuie să completeze un formular disponibil în maternitate. Acest formular se atașează la foaia de observație și o copie se trimite la Institutul de Defecte Congenitale al Departamentului de Sănătate Publică.
Partea informativă a formularului de screening va fi completată de secretara secției. Cercurile de pe hârtia de testare trebuie umplute complet cu o picătură mare de sânge obținută din călcâi sau dintr-un cateter. Mai multe picături mici vor duce la stratificarea sângelui, ceea ce va genera rezultate incorecte. Sângele obținut dintr-un cateter ombilical nu este acceptat dacă s-au administrat recent soluții intravenoase sau medicație.
Testarea nou-născutului trebuie făcută înainte de externare, ideal nu mai devreme de 48 de ore de viață (pentru a permite creșterea nivelului seric al fenilalaninei) și înainte de 5 zile.
Testarea se repetă imediat dacă:
-
Proba este respinsă din cauza calității slabe, cantității insuficiente, fișei incomplete sau a datelor demografice incorecte.
-
Un screening anterior presupus pozitiv.
Se repetă la 14 zile dacă la primul examen NNS:
-
Testul s-a recoltat la mai puțin de 48 de ore de viață – testele pentru fenilcetonurie sau boala urinei cu miros de sirop de arțar pot fi fals negative pentru că nivelul seric al aminoacizilor poate fi normal la naștere.
-
Nou-născuții care au primit tratament antibiotic – se repetă testul după 24 de ore de la ultima doză de antibiotic. Dacă nou-născutul este externat înainte de 24 de ore, testul se repetă la externare și la 14 zile.
Nașterile multiple pot modifica rezultatul screening-ului. Specificați acest lucru mai ales dacă a fost implicat un sindrom transfuzor-transfuzat la sarcini gemelare.
Transfuziile
-
pot modifica toate rezultatele.
-
retestați la 6 săptămâni de la ultima transfuzie pentru a fi siguri de rezultatul testării.
Dacă rezultatul este pozitiv
-
medicul curant va fi anunțat de laborator.
-
se fac teste de confirmare a diagnosticului și se începe tratamentul.
C.Hemoglobinopatiile
Sunt un grup complicat de boli care implică defecte cantitative și calitative ale hemoglobinei. Diagnosticul precoce identifică familiile cu risc crescut de a transmite boala și permite tratamentul precoce al copiilor deja afectați. Bolile cu semnificație clinică importantă în SUA sunt siclemia și boala hemoglobinei C.
Iowa detectează următoarele anomalii ale lanțurilor alfa și beta:
-
Hemoglobina –S, C, E, O, G și D.
-
De asemenea identifică hemoglobina Bart în talasemia alfa.
Întrucât nivelul de hemoglobina F este crescut la naștere, determinarea cantitativă a hemoglobinelor poate fi dificilă. Totuși, identificarea hemoglobinelor S, C, etc definește un grup de nou-născuți la care electroforeza cantitativă trebuie repetată la 3-6 luni de viață. Testarea se face prin concentrare izoelectrică și este confirmată prin cromatografie lichidă cu presiune înaltă. Rezultatul poate fi modificat prin transfuzie și se recomandă testarea după 6 săptămâni de la ultima transfuzie.
D.Fenilcetonuria
1.Incidență:
1 la 10.000-15.000 de nașteri. Transmitere autozomal recesivă. Se caracterizează prin deficit hepatic al enzimei fenilalanil-hidroxilază care metabolizează fenilalanina în tirozină. Gena care codifică enzima se află pe cromozomul 12q. S-au identificat mai mult de 20 de mutații diferite.
2.Screening:
În prezent, toate cele 50 de state testează nou-născuții pentru această boală. Nivelul seric al fenilalaninei este normal în sângele recoltat din cordonul ombilical și crește după începerea alăptării, astfel testarea în primele 48 de ore poate da rezultate fals negative. În cazul în care nou-născutul este externat în primele 24 de ore, majoritatea statelor recomandă testarea la externare și repetarea ulterioară a screening-ului. În cazul nou-născutului bolnav, nealimentat, testarea nu trebuie amânată indefinit, ci se face conform orarului stabilit întrucât screening-ul neonatal se face și pentru alte patologii, de exemplu hipotiroidism, care nu sunt afectate de momentul începerii alimentației. După începerea alimentației pacientul se poate retesta pentru fenilcetonurie. Pentru că se folosesc reacții de inhibiție bacteriană, tratamentul antibiotic poate influența rezultatul testării, făcând necesară retestarea după 24-48 de ore de la ultima doză administrată.
3.Severitate:
Deficit sever – forma clasică; deficit ușor – forme diferite
4.Fiziopatologie:
Fenilalanina și produșii săi de metabolism se acumulează în sângele și urina indivizilor afectați. Astfel, urina dobândește un miros particular, de mucegai. De asemenea, procesul de mielinizare este anormal. Fenilcetonuria trebuie luată în considerare ca diagnostic la un sugar care își pierde progresiv abilitățile psihomotorii în primele 6-12 luni de viață.
5.Tratament:
Restricția fenilalaninei din alimentație previne cu succes retardul mental, dar dieta este neplăcută. Pentru asigurarea celorlalți nutrienți necesari este folosită o formulă (Lofenalac) cu conținut scăzut de fenilalanină. Totuși, doar Lofenalac nu este o dietă adecvată pentru orice sugar, incluzând sugarii cu fenilcetonurie, și se impune atenție deosebită la indicarea unor diete cu conținut scăzut de fenilalanină în lipsa unui diagnostic și a consultării cu un centru specializat în tratamentul acestei patologii. Restricția alimentară se recomandă pentru o perioadă de 5-6 ani după care se întrerupe. Totuși, unii pacienți au prezentat o deteriorare neurologică și scăderea IQ-ului după întreruperea dietei. În plus, anomaliile metabolice materne pot avea efecte adverse asupra creșterii și dezvoltării fetale. Actualmente se recomandă menținerea indefinită a restricției alimentare la majoritatea pacienților.
6.Fenilcetonuria maternă:
În trecut, pacienții cu fenilcetonurie prezentau retard sever și sterilitate. Acest aspect s-a modificat complet după introducerea screening-ului neonatal și a tratamentului dietetic precoce. În mod deosebit este important ca femeile afectate să aibă o dietă strictă fără fenilalanină înainte, în timpul și după sarcină (în special cele care doresc să alăpteze), astfel încât fătul/sugarul să nu fie expus la concentrații serice crescute de fenilalanină. Dieta cu restricție de fenilalanină este dificil de menținut pentru oricine are o dietă normală.
În această boală, metabolismul matern poate avea efecte devastatoare asupra dezvoltării fetale. Mai mult de 90% din nou-născuții acestor mame (majoritatea fără fenilcetonurie) sunt afectați. Acești copii prezintă retard mental (>90%), microcefalie (72%), retard de creștere (40%), boală congenitală de cord (12%). Acest risc este corelat cu nivelul sanguin al fenilalaninei la mamă.
E.Galactozemia
1.Incidență:
1 la 50.000-75.000 de nașteri sau 2 nou-născuți/an în Iowa. Transmitere autozomal recesivă.
2.Fiziopatologie:
Deficit al uneia din următoarele enzime
-
Galactozo-1-fosfat uridil transferaza (GPUT)
-
Galactokinaza (GK)
-
Uridil difosfat galactozo-4-epimeraza
Galactoza----GK^ Gal-1-P + UDPG----GPUT^ glucoză-1-P + UDP-galactoză
Forma clasică de galactozemie debutează în general în perioada neonatală cu deficit de creștere, icter, hepatomegalie și insuficiență renală. În cazul bolii nerecunoscute, decesul poate surveni la 4-10 zile de viață sau poate evolua cronic cu ciroză, cataractă (deficit de galactokinază), afectare neurologică, convulsii și retard mental. Biopsia hepatică arată steatoză hepatică și fibroză importantă chiar în primele săptămâni de viață. Nou-născuții au risc crescut de infecție (în special sepsis cu E. Coli) dacă se amână tratamentul.
Screening-ul este realizat prin imunofluorescența Beutler și rezultatul poate fi modificat de transfuzii pentru că hematiile transfuzate conțin enzimele necesare glicolizei. La probă se adaugă Gal-1-P și UDPG, iar dacă reacția este completată de GPUT din sângele pacientului se formează NADPH care este detectat prin fluorescență. De notat este faptul că acest test nu detectează deficitul de galactokinază sau epimerază dar identifică deficitul de transferază indiferent de aportul alimentar de galactoză.
3.Tratament
Un rezultat pozitiv la screening trebuie tratat ca urgență medicală. Imediat se instituie o dietă cu conținut scăzut de lactoză, galactoză și preparate lactate (exemplu: formula cu soia). Diagnosticul se confirmă rapid prin determinarea cantitativă directă a enzimelor și a galactozo-1-fosfatului în hematii și testare pentru substanțe reducătoare în urină. Menținerea unei diete stricte este dificilă pentru că lactoza este folosită frecvent ca aditiv alimentar. Tratamentul dietetic trebuie menținut indefinit.
F.Hipotiroidism
1.Incidență:
1 la 5000 de nașteri sau 9 nou-născuți/an în Iowa
În SUA raportul femei: bărbați este de 2:1
2.Fiziopatologie:
O multitudine de anomalii ale morfogenezei care implică axul hipotalamohipofizar și glanda tiroidă pot duce la un deficit congenital de tiroxină. Nediagnosticat, acest deficit are ca urmare retardul mental și de creștere sever. Semnele precoce apar în primele săptămâni de viață și includ letargie, hipotermie, hiporeactivitate, hipotonie, lărgirea fontanelei anterioare și posterioare, alimentație dificilă, detresă respiratorie (mixedem al căilor respiratorii), cianoza periorală, paloare, plâns slab sau răgușit, tegumente marmorate, constipație și icter fiziologic prelungit. Elementele clasice de cretinism apar de obicei după 6 săptămâni de viață și includ faciesul caracteristic (șanț nazogenian adâncit, frunte îngustă, pleoape edemațiate, tegumente îngroșate, uscate, reci, păr aspru), distensie abdominală, hernie ombilicală, fontanele craniene largi.
Testarea se face prin radioimuno-analiză inițial T4; la sfârșitul fiecărei zile se testează 5-10% din probe și pentru TSH. Rezultate fals pozitive apar frecvent la dismaturi și prematuri.
Indicații de retestare: (nivelul seric normal al T4 la sugari este 7-10 mcg/dl)
-
T4 5-7 mcg/dl cu TSH normal (sub 20) – se repetă lunar până T4 >7
-
T4 3-5 mcg/dl cu TSH normal – se repetă la 14 zile până T4 > 5, apoi lunar până T4 > 7
-
T4 < 3 mcg/dl – se obține nivelul sanguin al T4, T4 liber și TSH
3.Tratament
Prognosticul și evoluția sunt net îmbunătățite de diagnosticul și tratamentul de substituție precoce cu hormon tiroidian început înainte de 3 luni de viață. Testul de confirmare pentru hipotiroidismul primar trebuie făcut înainte de 3 săptămâni de viață.
G.Boala urinei cu miros de sirop de arțar
a. Incidență
1 la 150.000-206.000 de nașteri sau 1 nou-născut la 1-4 ani în Iowa
b. Fiziopatologie
Cetoacidoza se datorează deficitului congenital al dehidrogenazei cetoacizilor ramificați care inițiază metabolizarea leucinei, izoleucinei și valinei. Urina are un miros particular asemănător siropului de arțar. Netratată, forma severă neonatală duce la alimentație dificilă, vărsături, tahipnee sau respirație neregulată, cetoacidoză, hipoglicemie și disfuncție neurologică progresivă – rigiditate alternând cu perioade de letargie sau convulsii și în mod frecvent la deces. Dacă pacientul supraviețuiește primului episod, boala duce la retard mental și motor sever, retard de creștere, hipertonie și convulsii. În lipsa unui tratament adecvat boala este fatală. Decesul poate surveni la 4-7 zile de viață datorită acidozei și hipoglicemiei.
Testarea se face prin inhibiție bacteriană, în consecință rezultatul poate fi modificat de administrarea unui tratament antibiotic. Diagnosticul de certitudine se pune prin dozarea serică a acestor aminoacizi, detectarea unui nivel crescut de acetoacizi urinari și acidoză metabolică de tip organic.
c. Tratament
Datorită apariției rapide a manifestărilor clinice, se instituie imediat o dietă specială cu aport scăzut de aminoacizi ramificați (mixtura de aminoacizi fără leucină, izoleucină și valină) și cu adaos de ulei și dextromaltoză. Pentru că o minoritate din pacienți au un defect enzimatic care răspunde la tiamină (cofactor al complexului enzimatic), în unele cazuri se recomandă suplimentarea tiaminei în doze farmacologice. În practică, acești pacienți necesită un tratament complex în centre specializate.
H.Hiperplazia congenitală suprarenală
1. Incidență
1 la 12.000-14.000 de nașteri
2. Fiziopatologie
Deficitul sau modificarea calitativă a uneia din cele 5 enzime implicate în sinteza steroizilor suprarenalieni duce la deficitul de sinteză a hormonului de stres – cortizol, și prin feedback, la creșterea secundară a ACTH. Acesta din urmă duce la hiperplazia adrenocorticală prin creșterea activității steroidogene în încercarea de a normaliza nivelul seric al cortizolului. Deficitul de 21- și 11ß – hidroxilază și într-o măsură mai mică 3ß - hidroxisteroid dehidrogenază duc la formarea crescută de precursori care sunt transformați de enzimele neafectate în androgeni care induc masculinizarea nou-născuților de sex feminin afectați in utero. Nou-născuții afectați (pseudohermafroditism) sunt diagnosticați la naștere. Nou-născuții de sex masculin afectați de deficitul de 21- și 11ß – hidroxilază vor dezvolta hipertrofia organelor genitale externe sau alte virilizări în lipsa tratamentului. Nou-născuții de sex masculin afectați de deficitul de 3ß - hidroxisteroid dehidrogenază vor avea organe genitale externe ambigue din cauza deficitului de testosteron. Cu excepția 17ß-hidroxilazei, cele 5 enzime implicate în sinteza cortizolului din colesterol sunt necesare și pentru sinteza mineralocorticoizilor (aldosteron). Deficitul de 21- hidroxilază este cea mai frecventă cauză de hiperplazie congenitală suprarenală (90% din cazuri). Sunt identificate 3 forme. Două forme neonatale – o formă doar cu virilizare (deficit parțial) și o formă cu pierdere de sare (un deficit mai important) care se manifestă la 1-2 săptămâni de viață cu criză adrenală, istoric de alimentație dificilă și vărsături, cu deshidratare hiponatremică severă, acidoză, hipoglicemie și hiperpotasemie. Există, de asemenea, o formă cu debut tardiv de deficit enzimatic parțial care nu prezintă manifestări clinice în perioada fetală, neonatală sau de sugar.
Testarea se face prin imunotest radioactiv – destul de exact. Rezultate fals pozitive se întâlnesc la prematuri – în aceste cazuri se recomandă retestarea cât mai curând posibil.
3. Tratament
Se administrează produșii de metabolism (cortizol, aldosteron, hormoni sexuali de origine suprarenaliană) pentru a normaliza nivelul plasmatic al acestora; de exemplu cortizon, hidrocortizon, florinef, suplimentare de sodiu.