Dacă este necesară o exsanguinotransfuzie, trebuie comandat sânge compatibil. Dacă există o afectare severă (ex. hidrops) a copilului cu boală hemolitică prin incompatibilitate Rh, se va anticipa dacă este nevoie de sânge înainte de naștere. În acest caz se va comanda masă eritrocitară O negativ, cu volum corespunzător și cu status CMV adecvat. Acest sânge poate fi folosit în oricare din situațiile următoare:

1. Ca o transfuzie simplă până se obține stabilizarea copilului.
2. Pentru exsanguinotransfuzie parțială pentru creșterea rapidă a hematocritului fără schimbarea volumului de sânge la un copil cu anemie severă.

Când exsanguinotransfuzia completă este clar indicată, comanda poate fi făcută în avans pentru sânge integral O negativ sau masă eritrocitară O negativ resuspendată în plasmă proaspătă congelată.

Pentru exsanguinotransfuziile cu dublu-volum schimbat, pentru boală hemolitică sau hiperbilirubinemie fără hemoliză, produsul sanguin folosit va fi masă eritrocitară (O, Rh specific copilului) resuspendată la hematocritul dorit în plasmă proaspătă congelată compatibilă.

Exsanguinotransfuzia parțială este frecvent făcută pentru policitemie (vezi secțiunea policitemia).

Deși anticoagulantul standard este acid, sângele nu este nevoie să fie tamponat. În cazul în care copilul prezintă acidoză severă, trebuie consultată echipa de neonatologie.

Dacă este posibil copilul trebuie aspirat înainte de procedură.

Exsanguinotransfuzia ar trebui făcută sub masă radiantă, utilizând tehnică sterilă.

Sângele ar trebui încălzit folosind încălzitoare speciale la o temperatură nu mai mare de 37°C.

În timpul exsanguinotransfuziei vor fi monitorizate tensiunea arterială, frecvența respiratorie, alura ventriculară și statusul general, în concordanță cu protocolul de nursing.

Dacă bilirubina serică este la un nivel periculos și sângele pentru exsanguinotransfuzie nu este încă pregătit, se poate administra o soluție de albumină 25% 1 g/Kg (4 mL/Kg) pentru legarea bilirubinei excesive și ținerea ei în circulație până la finalizarea exsanguinotransfuziei.

Cateterul venos ombilical va fi inserat până se obține un flux sanguin liber imediat înainte de începerea exsanguinotransfuziei. Se va revedea tehnica plasării cateterelor ombilicale. Exsanguinotransfuzia nu ar trebui făcută pe linia arterială ombilicală decât în cazul în care cateterul ombilical arterial este folosit numai pentru extragerea sângelui cu administrarea simultană a sângelui prin cateterul ombilical venos, sau folosind venele periferice. La începutul exsanguinotransfuziei prima probă de sânge îndepărtată va fi trimisă la laborator pentru determinarea: 1) bilirubinei totale și directe; 2) hemoglobinei și hematocritului; 3) glucozei;  4) calciului seric.

Se va  folosi "kitul pentru exsanguinotransfuzie" care conține catetere, stopcock -uri, calciu gluconic, colector pentru deșeuri.

Ideal, sângele (sau produsele coloidale în eventualitatea unei exsanguinotransfuzii parțiale) trebuie infuzat direct pe venele periferice la o rată egală cu sângele îndepărtat din cateterul ombilical arterial. Dacă se folosește tehnica " împins - scos" (un singur cateter) nu trebuie îndepărtat mai mult de 5 mL/ kg la fiecare manevră.

Volumul pentru exsanguinotransfuzie este în general estimat la de două ori volumul sanguin al copilului (în jurul a 80 mL/kg). Volumul total schimbat nu ar trebui să depășească o unitate sanguină a adultului (450 - 500 mL). Două volume schimbate vor îndepărta aproximativ 85% din numărul eritrocitelor aflate în circulație înaintea exsanguinotransfuziei și vor reduce la jumătate nivelul seric al bilirubinei totale. Exsanguinotransfuzia ar trebui să dureze minim 45 minute.

Administrarea calciului suplimentar este controversată. Dacă se folosește, se administrează 0,5-1 mL calciu gluconic 10% IV după fiecare 100 mL sânge schimbat. Alura ventriculară va fi monitorizată pentru o eventuală bradicardie.

La sfârșitul exsanguinotransfuziei ar trebui determinate nivelurile sanguine de: sodiu, glucoză, calciu, bilirubină totală și directă, hemoglobină, precum și hematocritul.

La sfârșitul exsanguinotransfuziei se îndepărtează de obicei cateterul venos ombilical. În cazul unei noi exsanguinotransfuzii, se va insera un nou cateter.

Hipoglicemia de obicei apare în prima sau a doua oră după exsanguinotransfuzie. De aceea este necesară monitorizarea glucozei serice în primele ore după procedură.

Concentrația bilirubinei serice totale va crește la o valoare aproximativ egală cu media valorilor pre- și postexsanguinotransfuzie, la 2 ore după terminarea acesteia. De aceea nivelul seric al bilirubinei trebuie monitorizat la 2-4 ore după procedură și apoi la intervale de 3-4 ore.

Alimentarea va fi încercată la 2-4 ore după exsanguinotransfuzie.