Jonathan M, Klein, MD, Thomas N, George, MD, and Sarah B, Tierney, PharmaD

Peer Review Status: Internally Peer Reviewed-3/12/12

A.    Ghiduri generale

1. Doza de antibiotic și intervalul de administrare pentru Gentamicină și Teofilină: trebuie administrate cum sunt descrise în IOWA Neonatology Handbook. Vancomicina trebuie administrată în doză de 15 mg/kg la intervalul descris în Handbook.
2. Antibioticele trebuie reținute până la cunoașterea nivelului. Dacă valoarea minimă este mai mare decât cel acceptabil, medicamentul nu mai trebuie administrat și un alt nivel seric trebuie verificat 6 ore mai târziu, iar acest lucru trebuie repetat în funcție de necesități până când se obține un nivel de siguranță.
3. Nivelurile maxime nu sunt necesare la pacienții tratați cu antibiotic dar la care nu s-a identificat un organism.
4. Dacă o cultură de sânge este pozitivă și un organism și sensibilitățile acestuia sunt identificate, pentru a se asigura o dozare adecvată  trebuie obținute ambele niveluri maxime și minime.
5. În cazul în care se planifică 10 zile de tratament antibiotic, iar primul nivel este acceptabil, se ia în considerare repetarea nivelurilor toxice la 4 până la 6 zile de terapie pentru a asigura un nivel non-toxic, mai ales în cazul în care există dovezi sau preocuparea pentru alterarea funcției renale.

B.    Gentamicina

1. O valoare minimă de Gentamicină ar trebui să fie obținută în decurs de o oră de la prima doză.

Se obține un nivel înainte de administrarea celei de-a doua doze.

În cazul în care funcția renală este un motiv de îngrijorare, ar trebui obținut un nou nivel înainte de a doua doză.

Un nivel minim acceptat este de <2 mg/mL, cu o țintă optimă ≤ 1,0.

2. Nivelurile maxime nu sunt necesare pentru pacienții tratați cu antibiotice fără un organism identificat. Dacă se obține, un vârf acceptabil este de 5-12 mg/mL, și trebuie obținut la 30 de minute după sfârșitul unei perfuzii de 30 minute sau imediat după terminarea unei perfuzii de 1 oră.

C.    Vancomicina

1. Nivelul minim de Vancomicină trebuie obținută în decurs de o oră de la prima doză.

Vârsta gestațională ≥ 30 săptămâni, se va obține nivelul înainte de administrarea celei de-a treia doze.

Vârsta gestațională < 30 săptămâni, se va obține nivelul înainte de administrarea celei de-a doua doze. În cazul în care funcția renală este un motiv de îngrijorare, un nivel ar trebui să fie obținut înainte de a doua doză.

Nivelul minim acceptat este de < 10 mg/mL.

2. Nivelurile maxime nu sunt necesare pentru pacienții tratați cu antibiotice fără un organism identificat. Dacă se obține, un vârf acceptabil este de 20-40 mg/mL și trebuie obținut la 30 de minute după perfuzie.

D.   Teofilina

1. Fie un nivel minim, fie unul maxim va furniza informații adecvate cu privire la dozare. O concentrație minimă de teofilină trebuie obținută până în 2 ore înainte de doza programată, iar doza administrată fără a aștepta rezultatul. Un nivel minim acceptabil de teofilină este de  6-12 mg/mL. Dacă este obținut, un nivel acceptabil de vârf este de 10-20 mg/mL, și ar trebui să fie obținut între 2 și 4 ore după administrarea medicamentului.
2. Luați în considerare prescrierea administrării teofilinei la ora 4 dimineața, apoi la orele 12 și 20. Acest lucru ar permite ca nivelul de vârf să fie dozat de laborator dimineața dacă programul începe la ora 8.
3. La inițierea tratamentului sau modificarea nivelurilor plasmatice ale teofilinei dozele ar trebui să fie obținute la 48-72 de ore de la prima doză sau de la modificarea dozei. Acest lucru va permite să fie obținute nivelurile serice la starea de echilibru.
4. În cazul în care există preocuparea pentru toxicitate, concentrațiile plasmatice pot fi obținute înainte de starea de echilibru pentru a evalua progresul actual al pacientului sau pentru a evalua toxicitatea potențială.

E.    Fenobarbital

1. O concentrație plasmatică ar trebui să fie obținută la 30-60 de minute după doza de încărcare IV.
2. Niveluri suplimentare ar trebui să fie obținute:

1. la 4-7 zile de terapie (o dată ce starea de echilibru a fost atinsă) pe o doză nemodificată
2. la 2-3 săptămâni de terapie pentru a verifica dacă concentrația nu a continuat să crească lent, ceea ce ar duce la toxicitate tardivă.
3. Ca măsură de control, după o modificare a dozei.
4. După adăugarea unui al doilea medicament cu potențial de interacțiune (de exemplu, acidul valproic).  

1. În continuare nivelurile pot fi obținute în orice moment în timpul intervalului de administrare, după starea de echilibru, din cauza timpului lung de înjumătățire.
2. În cazul în care există preocuparea pentru toxicitate, concentrațiile plasmatice pot fi obținute înainte de starea de echilibru pentru a evalua progresul actual al pacientului sau pentru a evalua toxicitatea potențială.
3. Nivelurile terapeutice pentru acest medicament ar trebui să fie un ghid și concentrația terapeutică este cea la care se opresc crizele sau scade frecvența crizelor cu efecte secundare acceptabile:

1. Terapeutic: 15-40 mcg/mL (SI: 65-172 mmol /L)
2. Potențial toxic: >40 mcg/mL (SI: >172 mmol/L)

F.    Fenitoina/Fosfofenitoina

1. Concentrația plasmatică trebuie obținută  la 2 ore după doza de încărcare IV
2. Niveluri suplimentare ar trebui să fie obținute:

1. La 1-5 zile de terapie (o dată ce starea de echilibru a fost atinsă) pe o doză nemodificată
2. La  2-3 săptămâni de terapie pentru a verifica dacă concentrația nu continuă să crească lent, ceea ce duce la toxicitate tardivă.
3. Ca o măsură de control după modificarea dozei.
4. După adăugarea unui al doilea medicament cu potențial de interacțiune (de exemplu amiodarona, antifungice azolice, benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu, IPP, derivați de teofilină, acidul valproic)

1. Nivelurile următoare ar trebui să fie elaborate după cum urmează :

1. oral: pre – doză
2. IV: la 2 ore după administrarea dozei
3. IM: la 4 ore după administrarea dozei

1. O concentrație a "medicamentului-liber " ar putea fi utilă din punct de vedere clinic la nou-născuții cu malnutriție, insuficiență renală cronică sau hiperbilirubinemie și unde o concentrație mai mare de “medicament-liber” poate fi disponibilă și poate produce un efect mai mare decât se aștepta.
2. În cazul în care există preocupare pentru toxicitate, concentrațiile plasmatice pot fi obținute înainte de starea de echilibru pentru a evalua progresul actual al pacientului sau pentru a evalua toxicitatea potențială.
3. Nivelurile terapeutice pentru acest medicament ar trebui să fie un ghid și o concentrație  terapeutică este cea la care se oprește criza sau scade frecvența crizelor cu efecte secundare acceptabile:

1. Terapeutic: nou-născuți 8-15 mcg/mL; 10-20 mcg/mL (SI : 40-79 micromoli/L)
2. Liber (nelegat): 1-2 mcg/mL

Referințe:

1. Lexi-Comp, Inc. Pediatric Drug Information. Accessed online. Update annually.
2. Warner a, Privitera M, Bates D. Standards of laboratory practice: antiepileptic drug monitoring. Clinical Chemistry 44:5(1998) 1085-1095.

Studiul timpului de înjumătățire

Jeffrey L. Segar, MD

Peer Review Status: Internally Peer Reviewed

Obiective: Determinarea parametrilor de cinetică ai medicamentului la pacient și astfel alegerea dozajului optim.

Când se utilizează?

Studiile timpului de înjumătățire sunt valoroase în următoarele cazuri:

A. Medicamente cu indice terapeutic îngust (o mică diferență între nivelurile sanguine terapeutice și cele toxice).

B. Variații imprevizibile ale farmacocineticii individuale (de exemplu aminoglicozidele la nou-născuți).

C. Când se suspectează alterarea metabolismului sau/și eliminarea medicamentelor (boli renale, hepatice, șoc, etc.)

Cum să realizezi determinarea exactă a T _1/2:

În cele mai multe situații, ar trebui efectuate mai degrabă studii legate de timpul de  înjumătățire decât studii cu unui singur nivel de vârf sau nivel minim - mai ales în situațiile de mai sus A-C.

A. Timpul când se realizează prelevarea de sânge trebuie astfel selectat pentru a asigura acuratețea maximă. Acest lucru înseamnă că ar trebui să se evite prelevarea de probe "prea aproape de momentul de administrare" (droguri încă în curs de perfuzat) obținând astfel un eșantion într-un moment când concentrația de medicament poate fi prea mică pentru a fi detectată chimic.

B. Intervalul de timp dintre prelevarea probelor trebuie să fie suficient pentru a permite concentrația medicamentului să scadă la jumătate (adică T _1/2). Acest lucru va evita erorile  în "extrapolare". Dacă pacientul este cunoscut sau suspectat că are un T _1/2 prelungit, timpii de prelevare trebuie să fie mai mari decât  intervalul prelungit T _1/2, dar nu mai mare decât intervalul de dozaj (vezi recomandarea în tabelul 2).

C. Ar fi recomandate două sau de preferință trei probe de sânge pentru a asigura cea mai mare precizie.

Trebuie furnizate toate informațiile cu privire la greutatea pacientului, doza de medicament, intervalul de dozare, timpul de administrare, calea de administrare, precum și timpul când au fost recoltate  probele de sânge. Aceste informații vor apărea apoi în înregistrarea în diagramă și vor permite calcule farmacocinetice exacte.

D.   Determinarea T _1/2: (de ordinul întâi)

(Co: concentrația inițială; Ct: concentrația după un timp t)

E.   Scara optimă de dozaj (T):

               T=log(Cmax/Cmin) x 3,3 x t _1/2

(Cmax: concentrația maximă după o doză)

(Cmin: concentrația minimă)

Când este mai utilă determinarea T _1/2 versus determinarea nivelului sanguin de medicament

Determinarea nivelului sanguin de medicament are utilitate limitată deoarece poate fi folosit pentru ajustarea dozajului doar la o scală limitată. Este folosită ca metodă de screening pentru a ne asigura că este folosit un dozaj adecvat. Medicamentele cu timp de înjumătățire (foarte mică diferența între nivelul vârf  și nivelul minim) pot fi de obicei urmărite printr-o singură determinare a nivelului seric.

Când pentru monitorizarea evoluției pacientului se utilizează o singură determinare a nivelului seric, clinicianul trebuie să se asigure că a selectat bine timpul pentru a evita problemele legate timpul de administrare IV a medicamentului. În general, la 2-3 ore după administrarea IV este timpul optim.

Tabel 55 – Timpul recomandat pentru o singură determinare a nivelului sanguin

În general, studiul T _1/2 nu este absolut necesar până la administrarea deja a câtorva doze de medicament (1 până la 2 doze). Excepție fac pacienții cu disfuncții organice severe care necesită repetate determinări ale nivelului de medicament pentru ajustarea dozelor.  La acești pacienții compromiși, determinarea T _1/2 poate fi realizată după prima doză și înainte de următoarea doză. Determinarea T _1/2 necesită repetarea sa, doar dacă există modificări marcante în funcțiile diferitelor organe.

Tabel 56 – Timpul recomandat pentru determinarea T _1/2

*Prelevarea de probe în decurs de o oră de la administrarea medicamentului, poate fi irelevantă deoarece unele medicamente pot fi încă în curs de perfuzat sau de absorbție.

Tabel 57 – Nivel terapeutic uzual